HISTOIRE DE LA CHIMIOTHERAPIE

Progrès et stagnation dans la chimiothérapie des ostéosarcomes primitifs. N. Delepine1, S Alkallaf1, H. Cornille4, B. Markowska1, G. Delepine² 1. Docteur Nicole Delepine - Docteur Salwa Alkallaf - Docteur Hélène Cornille - Docteur Barbara Markowska   Unité d’Oncologie pédiatrique et de l’adulte jeune – 125 rue de Stalingrad – 93000 Bobigny Cedex – Tél : 01.48.95.50.41 – fax : 01.48.31.34.88 Introduction : Il y a 30 ans, le diagnostic d’ostéosarcome des membres était synonyme de mutilation et de mort. Plus de 70 % des malades mouraient de métastases pulmonaires dans les 2 ans qui suivaient l’amputation. En l’an 2002, 60 % à 80 % des enfants et adolescents pris en charge dans des services spécialisés survivent en première rémission complète avec un membre fonctionnel au prix d’un traitement long et coûteux. Ce sont les étapes successives de ces progrès et les conditions nécessaires aux bons résultats thérapeutiques, que cette revue générale tente de rappeler.   Historique : Les débuts de la chimiothérapie (1970-1975) : Avant l’ère des chimiothérapies efficaces, le diagnostic d’ostéosarcome de haut degré de malignité était synonyme de mort rapide. La radiothérapie exclusive étant trop inconstamment efficaces, les lésions siégeant sur les membres, étaient traitées par amputation haute immédiate. Malgré ces mutilations imposées aux malades, les résultats étaient catastrophiques : moins de 20 % des malades survivaient plus de 5 ans (1, 2, 3, 4). Le caractère inévitable de la mort par métastases pulmonaires, malgré des mutilations précoces, affirmait clairement que l’ostéosarcome ostéogénique même apparemment localisé était, en fait, une maladie diffuse et que le pronostic dépendait du traitement de la maladie occulte généralisée. A partir de 1970, quelques auteurs avaient essayé de traiter en monothérapie les ostéosarcomes métastatiques. Cortes (5,6) avait ainsi démontré l’efficacité de l’Adriamycine (ADR) et Jaffe (7,8) celle du Méthotrexate (MTX). Jaffe montra, de plus, que l’augmentation des doses de MTX et la plus grande fréquence des cures (hebdomadaires au lieu d’être toutes les 3 semaines) augmentaient le taux de réponses objectives de 15 à 85 % (9, 10). Cependant, le traitement par monothérapie des ostéosarcomes métastatiques n’était pas satisfaisant. Après une régression des images mesurables, on assistait, au bout de quelques mois ou, dans les meilleurs cas, quelques dizaines de mois, à une reprise évolutive qui finissait par emporter le malade. C’est pour cette raison que les auteurs sont passés rapidement à des polychimiothérapies  utilisant tous les produits efficaces dont ils disposaient à l’époque : outre l’Adriamycine (ADR) et le MTX haute dose (MTX HD), l’Endoxan, la Bléomycine et la Dactinomycine. A partir de 1972., la démonstration de la plus grande chimiosensibilité des plus petites tumeurs, incita à traiter par chimiothérapie les malades cancéreux apparemment non métastatiques mais dont on savait que le pronostic après traitement local était très réservé. C’était le principe de la chimiothérapie adjuvante donnée après traitement radical de la lésion primitive. Depuis cette date de nombreuses  tentatives de polychimiothérapie adjuvante furent réalisée obtenant des taux de rémission complète à 5 ans variant entre 30 et 50 % (11-27) (tableau 1). Les protocoles Rosen (1975-1980) : En 1976, Rosen ,déçu de la chimiothérapie adjuvante « aveugle », décida d’utiliser la tumeur primitive comme témoin de chimio-sensibilité (« anti-mitogramme in vivo ») (28). Il élabora ainsi le principe de la chimiothérapie préopératoire (29) ultérieurement appelée chimiothérapie néo-adjuvante, concept qui a révolutionné la cancérologie moderne non seulement des ostéosarcomes mais aussi des autres tumeurs solides. Son premier protocole néo-adjuvant, le T5, obtint 55 % de survie en rémission à 4 ans (13). Rosen pu observer sur cette série que les malades jeunes (moins de 12 ans) répondaient moins bien que les malades plus âgés au MTX haute dose et, pour cette raison, il décida d’augmenter la dose qui leur était administrée de 8 à 12 g/m²/cure (protocole T7). Cette augmentation de dose de MTX chez les malades plus jeunes permis de ramener leur espérance de guérison à un chiffre proche de celui des adultes. A cette époque, Rosen craignait les risques de la chimiothérapie préopératoire insuffisamment efficace. Lorsque la tumeur ne paraissait pas répondre à la chimiothérapie, il augmentait les doses. L’examen de la tumeur avant chaque cure de chimiothérapie par MTX (chaque semaine), lui permettait de déterminer, pour un malade donné et pour une tumeur précise, la dose de MTX efficace. Lorsqu’il obtenait la dose efficace, il poursuivait son protocole en utilisant cette dose. Dans le protocole T7, les malades recevaient donc, en fait, au minimum 8 g/m²/cure pour l’adulte, 12 g/m²/cure pour l ‘enfant et souvent davantage. Huvos et Rosen avaient observé également que les malades qui présentaient à l’examen histologie de la pièce d’exérèse de leur tumeur, une nécrose tumorale totale ou subtotale, avaient un bien meilleur pronostic que les autres (30). Pour cette raison, avec l’introduction du cisplatinium (31,32), il décida de modifier son protocole. Les malades bons répondeurs à une chimiothérapie préopératoire par MTX HD poursuivaient une chimiothérapie postopératoire comportant le MTX HD et l’ADR sans platine. Les malades mauvais répondeurs à la chimiothérapie préopératoire, recevaient, au contraire, une association d’ADR Cisplatine mais sans plus de MTX. Les résultats préliminaires de ce nouveau protocole, appelé T10 laissaient penser qu’une telle stratégie permettait de « rattraper » les malades mauvais répondeurs au MTX préopératoire . Ultérieurement, le bénéfice en survie apporté par l’introduction du cisplatine dans la chimiothérapie postopératoire des mauvais répondeurs n’a pas été confirmé. La publication par Rosen, de ses résultats du T5, T7 en 1979 et T10 en 1982 (33), rencontra l’incrédulité et déclencha des polémiques qui ne sont pas toutes éteintes aujourd’hui. Nous verrons successivement les arguments qui soutenaient les différentes opinions et qui constituent les bases actuelles de la chimiothérapie avant de rappeler les conditions optimale d’utilisation du méthotrexate.   Bases actuelles de la chimiothérapie des ostéosarcomes : 1. Drogues efficaces L’observation du taux de réponses objectives en monothérapie des lésions mesurables (métastases et tumeurs primitives) a permis de déterminer les drogues les plus efficaces contre l’ostéosarcome. Il s’agit du Méthotrexate haute dose (MTX HD), de l’Adriamycine (ADR), de l’Ifosfamide (IFX), du Cisplatinum (CPX) et, à moindre degré, de l’Etoposide, de la Bléomycine, de Cyclophophasmide et de la Dactinomycine. Il existe des corrélation statistiquement significatives entre les doses administrées et les réponses observées pour l’ADR (34 ,35), le MTX HD (9 ,10 ,36 ,37) , l’IFX, et le CPX. Dans  l’ études randomisée de l’institut Rizzoli (38), et dans les séries de l’hôpital Anderson  Memorial (39 , 40)  l’administration intra-artérielle de Cisplatinum, augmente le taux de réponse par rapport à l’administration intra-veineuse . L’analyse statistique des résultats des protocoles de chimiothérapie administrés à de larges groupes de malades a permis de mettre en évidence une corrélation entre la dose réellement administrée et les chances de guérison pour l’ADR (34 ,41,42,43 ,44) et pour le HDMTX (41 , 42, 43 , 44). Pour ce dernier produit, l’intensité de dose administrée paraît plus importante que la dose elle-même ainsi que nous le reverrons. A ce jour, aucune corrélation statistiquement significative n’a pu être établie entre les doses ou les intensités de dose administrées d’autres produits (IFX, CPX, Etoposide,) et les chances de survie en rémission des malades.   2. Nécessité d’une chimiothérapie même en l’absence de métastases visibles. Dès le début des années 1980, Jaffe (10), Campanacci (14), et Rosen (29, 33) estimaient que les taux de survie qu’ils observaient sur leurs malades traités par chimiothérapie étaient tellement supérieurs à ceux des malades traités sans chimiothérapie qu’il n’était plus éthique de tenter un essai chimiothérapie contre rien. A l’opposé, les médecins de la Clinique Mayo (45), du National Cancer Institute de Washington (18)et de certains autours tels que Carter (46), Lange (47) et Brostrom (48), prétendaient que seul un essai randomisé, chimiothérapie contre rien, pouvait permettre de trancher. Les tenants de la chimiothérapie refusèrent d’entrer dans l’essai du MIOS (Multi-Institutional Osteosarcoma Group Study) et poursuivirent leur traitement par chimiothérapie systématique. La publicité de la polémique avait imposé aux promoteurs de l’essai qu’ils informent les malades du bénéfice potentiel de la chimiothérapie et qu’ils leur permettent de choisir leur traitement s’ils le désiraient. De fait, la moitié des malades inclus dans cet essai du MIOS refusèrent d’être randomisés et optèrent très majoritairement pour la chimiothérapie. L’essai, réalisé entre 1982 et 1984, fut publié en 1986 (7 ans après les premiers résultats de Rosen). Il confirma la supériorité de la chimiothérapie. Qu’ils aient été randomisés ou non, les malades sans chimiothérapie avaient une espérance de survie en première rémission de 11 %. Au contraire, qu’ils aient été randomisés ou non, les malades traités par chimiothérapie avaient un espoir de première rémission complète de 61 % (25). L’essai a du être interrompu après 22 mois d’inclusion tant la différence était significative (35,49).   3. Intérêt d’une chimiothérapie préopératoire Rosen dans ses plaidoyers pour la chimiothérapie préopératoire (29,33 50) avançait quatre arguments principaux : faciliter la chirurgie conservatrice, traiter plus tôt la maladie générale, déterminer la dose optimale de méthotrexate par l’observation clinique et radiologique de la tumeur primitive et fournir un critère histologique de réponse à la chimiothérapie préopératoire pour tenter d’améliorer le pronostic des mauvais répondeurs. Vingt ans plus tard la majorité de ses arguments ont été confirmés par littérature. La chimiothérapie préopératoire facilite la chirurgie conservatrice et la rend plus sûre. Elle donne au chirurgien  un délai de quelques semaines lui permettant de réaliser le bilan d’extension locale et de faire construire la prothèse de reconstruction osseuse nécessaire. Lorsqu’elle est efficace, elle fait régresser la masse des parties molles et disparaître l’hypervascularisation régionale diminuant d’autant la perte sanguine peropératoire dont le rôle pronostique péjoratif a été établi (51). Actuellement, toutes les équipes qui pratiquent la chirurgie conservatrice la réalisent après chimiothérapie préopératoire. Nos travaux (52), l’étude de l’Institut Rizzoli (53) et celle du Groupe Allemand COSS (54) ont montré d’ailleurs le risque plus élevé de récidive locale lorsque la chirurgie conservatrice est réalisée sans chimiothérapie préopératoire efficace. La valeur pronostique de l’administrative préopératoire de la chimiothérapie sur la survie en rémission est plus incertaine. Traiter par chirurgie première ne retarde, en moyenne, que de 1 à 2 semaines la chimiothérapie prévue. Ce délai paraît insuffisant pour modifier le pronostic. Deux études(27,35) ont comparé l’administration postopératoire pure d’une chimiothérapie à la même association administrée aux mêmes doses mais fractionnées en phases pré et  postopératoire. Aucune n’a retrouvé de différence significative (28, 33). Le traitement préopératoire n’est susceptible d’améliorer l’espérance de guérison que lorsque l’information qu’il procure est utilisée, comme le faisait Rosen (28,29) pour augmenter, si besoins, les doses de chimiothérapie initiales, ce qui n’est, en pratique clinique courante, possible que pour le méthotrexate. La chimiothérapie néoadjuvante de l’ostéosarcome n’améliore donc le pronostic que si le protocole basé sur le HDMTX prévoit une individualisation des doses de MTX avec escalade de dose lorsque la réponse clinique n’est pas suffisante. De la même manière, la réponse histologique à la chimiothérapie, évaluée selon les critères d’Huvos et Rosen (29,55) n’est utile au malade que si un changement précoce de chimiothérapie permet de rattraper les mauvais répondeurs. Le sauvetage des mauvais répondeur apparaît très incertain dans la littérature. La plupart des essais multicentriques comportent une longue phase (> 2 mois) de chimiothérapie préopératoire et ne parviennent généralement pas à sauver les mauvais répondeurs par le changement de chimiothérapie, surtout lorsque le changement comporte l’arrêt du MTX HD considéré comme inefficace (56 ,57 ,58 ,59,60)). Les publications rapportant un taux de survie en rémission des mauvais répondeurs supérieur à 60 % sont ceux dont la phase préopératoire a été courte : T10 de Rosen (33,50) et notre protocole OSDD (61) qui comportent une phase préopératoire de 4 semaines. En définitive, la chimiothérapie préopératoire est utile au malade car elle facilite la chirurgie conservatrice et diminue le risque de récidive locale mais elle n’augmente les chances de guérison que si les informations qu’elle procure sont pleinement utilisées dès la phase préopératoire pour réaliser une chimiothérapie individualisée « sur mesure ».   4. Choix de l’association optimale : méthotrexate haute dose ou adriamycine - cisplatine Rosen utilisait principalement le MTX HD. Malheureusement, le MTX n’est pas très facile à administrer lorsqu’on n’en a pas l’habitude. C’est un produit cher et son antidote également. Aussi, de nombreuses équipes ont préféré utiliser d’autres drogues et en particulier l’ADR et le Cisplatinium. Le promoteur de cette association bi-drogue a été Ettinger (17). Sur une petite série de 22 malades, avec un recul relativement faible, il obtenait un taux de survie en rémission de 64% peu inférieur à ceux de Rosen. Sur ce résultat préliminaire de nombreuses équipes, ont testé l’utilisation de l’ADR – Cisplatinium, ce dernier produit étant administré par voie intraveineuse pure ou par voie intraartériele lors de la phase de chimiothérapie préopératoire.. L’Intergroupe Européen pour l’ostéosarcome (E.O.I.) a comparé cette association ADR Cisplatinium intraveineux contre une association comportant en plus du MTX à dose faible (au total 32 g/m²). Les résultats de ce premier essai EOI1 ont laissé espérer que l’association ADR Cisplatinium donnait de bons résultats (57 % de survie en rémission à 5 ans) (62). De 1982 à 1984, nous avons participé à cet essai et constaté les résultats médiocres (63) de cette association bidrogue  (DFS 40 % à 24 mois) qui nous ont incités à  quitter l’E.O.I. pour changer de protocoles et suivre ceux de Rosen. Aucun avantage pour la survie en rémission n’a été observée dans les études randomisées   comparant l ’administration intra-artérielle de Cisplatinum, par rapport à l’administration intra-veineuse qu’elle soient multicentrique (COSS 86 (58) ou monocentrique,(38) malgré l’augmentation éventuelle du taux de bonne réponses. L’autorité du groupe multicentrique européen aidant, le traitement par ADR Cisplatinium a été largement utilisé. Malheureusement, la moyenne des taux de survie en rémission à 5 ans publiés n’atteint pas 50 % (tableau 2) (12,24,39 ,40,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71). En 1997, le 2ème essai de l’Intergroupe Européen pour l’ostéosarcome reprenant la même association ADR-Cisplatinum  a rapporté un taux de première rémission de 42 % à 5 ans. Les auteurs concluent que les résultats de l’association bi-drogue ne sont pas satisfaisants (69). En 2001, une étude commune des deux plus importants Centres Européens de Cancérologie Orthopédique (l’Institut Rizzoli de Bologne et le Royal Hospital de Birmingham) portant sur 428 malades traités entre 1990 et 1997 a illustré la nécessite du HDMTX (72).. Le taux de survie en rémission à 5 ans n’atteint que 43 % dans le Centre qui a utilisé l’association ADR CDDP contre 56 % dans celui qui a utilisé du méthotrexate haute dose dans son protocole . D’après les auteurs la différence significative des taux de rémission observés ne peut être expliquée que par les différentes chimiothérapies utilisées.   L’apparition de l’Ifosfamide (IFX) a permis d’espérer que l’on pourrait augmenter les taux de survie en ajoutant ce 3ème produit à l’association l’ADR – CDDP (73). Malheureusement, les essais publiés n’ont pas été probants : l’addition de l’IFX à l’association de bi-drogue ADR Cisplatinium, n’a pas, jusqu’ici, augmenté significativement l’espoir de guérison (74,75,76,77). Au total, malgré plus d’une vingtaine d’essais multicentriques et de nombreuses études pilotes, les résultats du HDMTX administré par Rosen restent les meilleurs. Les résultats ont été réévalués par Meyers(78)  puis Glaser (79)   qui les ont confirmés. Avec 15 ans de recul, que les malades traités par les protocoles T7 et T10 de Rosen, bénéficiaient d’un taux de survie en rémission complète supérieur à ceux traités par tout protocole  n’utilisant pas de méthotrexate haute dose (tableaux  2 et 4). Encore faut-il scrupuleusement respecter les règles d’utilisation du méthotrexate mises au point dès 1980 par Rosen.     5. Conditions d’utilisation optimales du méthotrexate : Importance de la dose de Méthotrexate et de l’intensité de dose et de l’hydratation :   Rosen avait insisté très tôt sur l’importance de la dose de MTX arguant le fait qu’il fallait un minimum de 20 cures à 12 g/m² chez l’enfant soit 240 g/m² (80). Il augmentait les doses des malades dont la tumeur n’avait pas répondu lors de la cure précédente. Il avait également insisté sur la nécessité de ne pas trop hydrater le malade après la perfusion de MTX qu’il pratiquait en 4 heures (55).   De nombreux groupes, intéressés par les résultats de Rosen, ont voulu reproduire ses résultats (Tabeau 3). Malheureusement, les doses de MTX administrées ont été souvent inférieures à celles qu’il utilisait : le groupe scandinave (84,88) a, par exemple, donné 8 g/m² jusqu’à 8 ans, alors que Rosen donnait, entre 8 et 12 ans, 12 g/m²/cure. De plus, la plupart des équipes craignant des complications rénales ont poursuivi une hyperhydratation intraveineuse pendant 3 à 5 jours « noyant » le MTX et l’éliminant trop vite, alors que Rosen avait d’emblée insisté sur l’arrêt de l’hyperhydratation systématique intraveineuse à la fin de la perfusion de méthotrexate (37, 38).   Enfin, il n’a pas été pratiqué d’adaptation individuelle de posologie en dehors des malades traités par quelques équipes spécialisées, comme notre groupe à Paris (89 ,90), celui du Dr Favre à Marseille (91) et celui de Wozniak à Varsovie (92). Tous les essais multicentriques qui ont voulu reproduire le protocole T10 de Rosen ont administré des doses fixes pour tous les patients (selon le groupe d’âge) et obtenus en partie pour cette raison des résultats inférieurs (tableau 3).   L’analyse des résultats de tous les essais utilisant le MTX HD et publiés dans la littérature de ces 25 dernières années (93)., montre  que la dose totale de MTX (figure 1) et surtout l’intensité de dose) représentent les critères principaux d’un bon résultat Il existe une corrélation linéaire étroite (significative à 1 pour 1000), entre l’intensité de dose de MTX administrée en g/m²/semaine et les chances de guérison des malades (figure 2). Cela explique que dans les essais qui donnent  des doses faibles de MTX, l’influence du MTX est pratiquement inapparente. Les protocoles qui obtiennent plus de 70 % de guérison sont ceux où cette intensité de dose de MTX atteint les 5 à 6 g/m²/semaine (44, 93) durant une période d’au moins 6 mois..   Importance du pic sérique de méthotrexate : Cependant, ainsi que Rosen l’avait déjà pressenti dans les années 80, la dose et même  l’intensité de dose de méthotrexate n’expliquent pas tout. En 1989 nous avons démontré qu’il existait une corrélation entre le pic sérique de MTX (et l’aire sous la courbe) et le pourcentage de bons répondeurs histologiques(61),. Plus le pic sérique est élevé, plus le taux de bons répondeurs augmente. Cette constatation a été confirmée par les travaux de l’Institut Rizzoli (94) et par le groupe scandinave des sarcomes osseux analysant le protocole T10 scandinave (84,88).   De plus, un taux sérique élevé et une aire sous la courbe de méthotrexatémie  élevée, augmentent les chances de guérison des malades. Nous l’avions observé, sur nos propres malades, lors des années 84/85 (69)). Ce fait a été confirmé sur les malades Austro-Allemands traités par le protocole COSS 80 (95). Cela a été également retrouvé pour les malades scandinaves, répondeurs intermédiaires du protocole SG6 (84,88), pour les malades israëliens traités par Cohen (96), pour les malades espagnols de Munoz (87), pour les malades de HongKong par Kwong (85), et enfin validé sur la grande série des malades traités à l’Institut Rizzoli (97). La valeur pronostique du taux du pic sérique du MTX et de l’aire sous la courbe de la méthotrexatémie explique que les malades trop hydratés aient un moins bon pronostic ainsi que l’avait remarqué Rosen et confirmé les auteurs scandinaves (84).   On ne peut actuellement différencier le facteur le plus important (pic sérique ou l’aire sous la courbe) car ils sont intimement liés ni avancer de chiffres précis pour le meilleur pic sérique. Nous avions observé, comme valeur significative 1000 µmol/l à la fin d’une perfusion de 6 heures. Dans la série de l’institut Rizzoli, pour une perfusion de 6 heures, la médiane de méthotrexatémie significative était à 700 µmol/l (pour 8 g/m²/dose). Dans le COSS 80, à la fin d’une perfusion de 4 heures, la valeur prédictive était de 1000 µmol correspondant à une aire sous la courbe d’environ 1/3 moindre que la nôtre mais dans l’étude de l’Institut Rizzoli, comme dans celle du COSS 80, les doses de MTX utilisées étaient nettement inférieures aux nôtres et des taux sériques élevés trop rarement atteints pour permettre d’en étudier statistiquement la valeur.  Les malades inclus dans les essais COSS ultérieurs étudiés par Graft avaient un meilleur pronostic lorsque leur pic sérique de MTX dépassait 1300 µmol/l à l’issue d’une perfusion de 4 heures. Rosen prône un pic sérique de 1450 µmol/l à l’issue d’une perfusion de 4 heures. Cependant ,compte-tenu de l’hétérogénéité de l’ostéosarcome, il est douteux qu’une valeur précise de pic sérique représente une garantie d’efficacité, chaque tumeur réclame une exposition particulière au méthotrexate. Ces valeurs ne constituent, en fait, que des valeurs minimales de sécurité. L’importance de l’individualisation des doses de MTX en fonction de la pharmacocinétique est suffisamment établie pour que plusieurs équipes la pratiquent déjà (86, 92, 98) et que l’essai multicentrique italo-scandinave actuel  prévoit non plus seulement une dose de 12 g/m²/cure mais également un taux sérique minimal de 1000 µmol à la fin de la perfusion (99). Comme on ne sait pas si l’aire sous la courbe est plus importante que le pic sérique, on ne peut pas non plus déterminer quelle est la durée optimale de la perfusion, 4 heures comme Rosen et le groupe COSS , 6 heures comme notre équipe, celle des Japonais de Tokyo et celle l’institut Rizzoli ou 8 heures comme le groupe de Marseille. La comparaison des expériences des différents groupes devrait permettre, dans le futur, de déterminer cette durée optimale de perfusion. Si le pic sérique est le facteur primordial, il vaut mieux faire une perfusion courte qui permet d’obtenir à dose perfusée égale un pic sérique plus élevé. Au contraire, si l’aire sous la courbe est le facteur prédominant, la longue durée de perfusion est essentielle.   Conclusion : Il y a un peu plus de 20 ans, Rosen a fait progresser considérablement le traitement des ostéosarcomes en utilisant la tumeur primitive comme témoin de l’efficacité thérapeutique et en adaptant individuellement les doses de MTX permettant ainsi de guérir à long terme plus de 75 % des malades. S’il s’agissait d’un domaine de sciences physiques, d’autres équipes auraient tenté de reproduire son expérience sans aucune modification des conditions de traitement. Malheureusement, la suspicion  de certains,  l’approche statistique dominante et la pression pour un coût de traitement moindre ont abouti à des protocoles se réclamant de ses principes mais n’appliquant que sa « recette » sans en respecter la philosophie. On peut espérer que l’analyse  des essais multicentriques dont la survie en première rémission à 5 ans ne dépasse pas 60 %, permettra de réorienter plus efficacement, pour les malades, les futurs protocoles thérapeutiques en utilisant l’individualisation de la dose de MTX par l’étude de la pharmacocinétique et par l’observation de la tumeur primitive prônée par Rosen. Légendes des figures       Figure 1 : Corrélation entre le taux de survie en rémission à 5 ans et la dose totale de méthotrexate (p < 0.02).   Figure 2 : Corrélation entre le taux de survie en rémission à 5 ans et d’intensité de dose de méthotrexate (p < 0.001).   Figure 3 : Valeur pronostique du pic de méthotrexatémie dans le protocole COSS80.   Figure 4 : Valeur pronostique d’un pic de méthotrexatémie supérieur à 700 µmol dans les protocoles de l’Institut Rizzoli.         REFERENCES   1.Cohen P.. Osteosarcoma of the long bones. Clinical observations and experiences in the Netherlands. European J. Cancer, 1978 ; 11 : 995-1004.   2. Larson SE, Lorentzon R, Wedren H., Boquit L. – Osteosarcoma : A multifactorial clinicall and histopathological study with special regards to therapy and survival.- Acta Orthop. Scand. 1978 ; 49 : 571-581.   3. Dalhin D., Coventry MB. Osteogenic sarcoma. A study of six hunded cases. J. Bone Joint Surg. 1967 ; 49 A : 101-110.   4. MC Kenna RJ; Schwin CP, Soong KY, Higinbotha NL. Sarcomata of the osteogenic series (osteosarcoma, fibrosarcoma, chondrosarcoma, parostealosteogenic sarcoma and sarcomata arising in abnormal bone). An analysis of 552 cases.- J. bone Joint Surg. 1966 ; 48A: 1 : 1-26.   5. Cortes EP, Holland JF, Wang JJ, et al. Doxorubicin in disseminated osteosarcoma. - JAMA, 1972 ; 221, 1132-1138.   6. Cortes EP, Holland JF, Wang JJ, Glidwell O.- Adriamycin (NSC-123127) in 87 patients with osteosarcoma. Cancer Chem. Rep.1975 ;  6 : 305.   7. Jaffe N.. Recent advances in the chemotherapy of metastatic osteogenic sarcoma. Cancer 1972 ; 30 : 1627-1631.   8. Jaffe N., Paed D, Farber S, Traggis D, Geiser C, Kim BS et al. Favourable response of metastatic osteogenic sarcoma to high dose methotrexate with citrovorum rescue and radication therapy. Cancer 1973 ; 31 : 1367-1373.   9. Jaffe N, Frei E III, Traggis D, Watts H. Weekly high dose methotrexate citrovorum factor in osteogenic sarcoma : presurgical treatment of primary tumor and of overt pulmonary metastases. Cancer 1977 ; 39 : 45-50.   10. Jaffe N., Dip MB. Osteogenic sarcoma. State of the art with high dose methotrexate treatment. - Clin. Orthop. Rel. Research 1976 ; 120 : 95-101.   11. Herson J., Sutow WW, Elderkotal - Adjuvant chemotherapy  in non metastatic osteosarcoma : A southwest oncology group study.- Med. Ped. Oncol.. 1980 ; 8 : 343-352.   12. Cortes EP, Holland JF, Glidewell O. Adjuvant therapy of operable primary osteosarcoma .Cancer and leukaemia group B. Experience. Cancer 1981, 47: 248-254.   13. Rosen G., Suwansirikal S., Kwon C et al.  High dose methotrexate and citrovorum factor rescue and adriamycin in childhood osteogenic sarcoma. - Cancer – 1974 ; 33 : 1151-1163.   14. Campanacci M, Bacci G., Pagoni P. and al. Multidrug chemotherapy for the primary treatment of osteosarcoma of the extremities.  JBJS 1980 ; 62, 1 ; 93-100.   15. Bleyer WA, Haas LE, Feidi H et al. Improved 3 years disease free survival in osteogenic sarcoma. Efficacy of adjuvante chemotherapy. - J Bone Joint Surgery. 1982 ;  64 B, 2 : 233-239.   16 Goorin AM, Delorey M, Gelber RD, Price K, Vawter G., Jaffe N. et al. Dana Farber Cancer Institute/ The Children’s Hospital adjuvant chemotherapy trials for osteosarcoma : three sequential studies. - Cancer Treat Symp. 1985 ; 3 : 155-9.   17. Ettinger L.J., Douglass H.O., Higby D.I. et al. Adjuvant Adriamycin and Cisdiaminodichloroplatinum in primaryosteosarcoma.Cancer 1981;47:247-254.   18. Edmonson JH, Green SJ, Ivins JC et al. A controlled pilot study of high dose MTX as postsurgical adjuvant treatment for primary osteosarcoma. J. Clin. Oncol. 1984 ; 2, 3 : 152-156.   19. Winkler K., Beron G., Kotz R and al. Neoadjuvant chemotherapy for osteogenic sarcoma : results of a kooperative German/Australian Study. J. Clin. Oncol., 1984, 2 (6) : 617-624.   20. Bacci G, Gherlinzoni F, Picci P et al. Adriamycin-methotrexate high dose versus adriamycin-methotrexate moderate dose as adjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremities : a randomized study. Eur J Cancer Clin Oncol, 1986 ; 22 : 1337-1345.   21. Burgers JM, Van Glabekke M, Busson A et all. Osteosarcoma of the limbs. Report of the EORTC-SIOP 03 trial 20781. Cancer 1988, 61 : 1024-1031.   22. Avella M., Bacci G, Donald MD et al. Adjuvant chemotherapy with six drugs for non metastatic high grade osteosarcoma. Chemotherapia, 1988 ; 7, 2, 133-137.   23. Eilber F., Giuliano A, Eckardt J and al. Adjuvant chemotherapy for osteosarcoma. A randomised prospective trial. - J. Clin. Oncol. 1987 ; 5 : 21-26.   24. Trapezino V., Soloviev Y, Sinyukov PA et al. The role of chemotherapy in treatement of osteosarcoma. Abst. Proc 2nd osteosarcoma Research Conference, Bologna, 1996 nov 19-22.   25. Link H.P. Goorin A.M., Miser A.W. et al. The effect of adjuvant chemotherapy in relapse free survival in patients with osteosarcoma of the extremity. N. Engl. J. Med., 1986 ; 314 : 1600-1606.   26. Krailo M, Ertel I, Makley I et al. A randomized study comparing high dose methotrexate with moderate – dose methotrexate as component of adjuvant chemotherapy in childhood nonmetastatic osteosarcoma : a report from the children cancer study group. Med Pediatr Oncol 1987 : 15 : 69-77.   27. Goorin A, Gieser P, Schwarzetruber D et al. No evidence for improved event free survival with presurgical chemotherapy for non metastatic extremity osteosarcoma. Preliminary results of randomized paediatric oncologic group trial. 8651. An update. Abst. Proc 2nd osteosarcoma Research Conference, Bologna, 1996 nov 19-22.   28. Rosen G, Murphy ML, Huvos AG et al. Chemotherapy, en bloc resection, and prosthetic bone replacement in the treatment of osteogenic sarcoma.Cancer,1976, 37:1-11.   29. Rosen G., Marcove R.C., Capparos B., and coll.. Primary osteogenic sarcoma. The rationale for preoperative chemotherapy and delayed surgery. Cancer, 1979 ; 43, 2163-2177.   30.Huvos AG ,Rosen G, Marcove RC. Primary osteogenic osteosarcoma : pathological aspects in 20 patients after treatment with chemotherapy, en bloc resection and prosthetic bone replacement. 1977;101:14-8.   31. O.O. Ochs JJ, Freeman AI, Douglass HO, et al. Cisdichlorodéamine platinium in advanced osteosarcoma -  Cancer treat. R., 1978 ; 63 : 239.   32. Rosen G., Nitemberg A, Capannos B et al. Cisplanium in metastatic osteogenic sarcoma in cisplatinium in metastatic osteogenic sarcoma in cisplatin : current statusand new developpements. Prestayho AW, Crooke ST, Carter SR. Eds Academic Press, New York 1980. p 465-475.   33. Rosen G., Caparros B., Huvos A.G.. Preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma : selection of postoperative adjuvant chemotherapy based on the response of the primary tumor to preoperative chemotherapy. Cancer, 1982 ; 49, 1221-1230.   34 .Smith M.A., Ungerleider R.S., Horowitz R.S. Influence of Doxorubicin dose intensity on response and outcome for patients with osteogenic sarcoma and Ewing’s sarcoma. J.Nl. Comm. Inst. .1991 ; 83 : 1460-1470   35. Bacci G, Picci P, Ferrari S, Casadie R, Brach des Prever A, Rienghi A et al. - Influence of Adriamycin dose in the outcome of patients with osteosarcoma treated with mutidrug neoadjuvant chemotherapy treated with multidrug neoadjuvant chemotherapy : results of two sequential studies. - J. Chemother 1993 ; 5(4) : 237-46.   36. Delepine N., Delepine G, Cornille H, Brion F, Arnaud P, Desbois JC. Dose escalation with pharmacokinetics monitoring in methotrexate therapy of osteosarcoma. Anticancer Res 1995 ; 15 : 489-94.   37. Bacci G., Ferrari S., Delepine N. et al. Predictive factors of histologic response to primary chemotehrapy in osteosarcoma of the extremity : study of 272 patients preoperatively treated with high dose methotrexate, doxorubicin and cisplatin. J. Clin. Oncol 1998 ; 16, 2 : 1-7.   38 .Bacci G. ,Picci P,Avella M..et al.Effect of intraarterial versus intraveinous cisplatin (in addition to systemic adriamycin and high dose methotrexate) in the neoadjuvant treatment of osteosarcoma of the extremities.Results of a randomized study .J.Chemo 1996;8: 70-81.   39. Hudson M, Jaffe MR, Jaffe N et al. Pediatric osteosarcoma : therapeutic strategies, results and prognostic factors. J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1988-97.   40. Benjamin R.S., Chawla S.P., Carrasco  C. et al. Preoperative chemotherapy for osteosarcoma with intravenous adriamycin and intra-arterial cisplatin . Annals of Oncol. 1992, 3 Suppl., 53-56.   41. Winkler K., Bielack S.S., Delling G.et al.Treatment of ostosarcoma : Experience of the Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS) Cancer Treatment & Research. 1993 ; 62 : 269-277   42. Leung S, Marshall GM, Mahr M et al. Prognostic significance of chemotherapy dosage characteristics in children with osteogenic sarcoma. Med. Ped. Oncol. 1997 ; 28 : 179-182.   43. Kawaï A, Sugihara S, Kunisada T et al. The importance of doxorubicine and methotrexate dose intensity in the chemotherapy of osteosarcoma. Arch. Orthop. Trauma. Surg. 1996 ; 115(2) : 68-70.   44. Ushida Y, Ozaki T, Kawai A et al. Effet of dose intensity of methotrexate, doxorubicine and ifosfamide an the prognosis of patients with osteosarcoma. Int. J. Clin. Oncol. 1999 ; 4(1) : 36-40.   45.Taylor WF, Ivins JC, Dahlin DC. Trends and variability in survival from osteosarcoma. Mayo Clinic Proc. ; 1978 ;53 : 695-700.   46. Carter SK. Adjuvant chemotherapy in osteogenic sarcoma. The Triumph that isn’t. J. Clin. Oncol. 1984 ; 2 : 147-148.   47. Lange B., Levine AS. Is it ethical not to conduc a prospectively conducted trial of adjuvant chemotherapy in osteosarcoma ? Cancer Treat. Rep. 1982 ; 66 : 1699-1704.   48. Brostrom LA, Apairsi T. Inginmarsson SN et al. Can historical controls be used in current clinical trials in osteosarcoma ? Metastasis and survival in a historical and concurrent group. Int. J. Radia. Oncol. Biol. Phys. 1980 ; 6 : 1717-1721.   49. Link MP. The multi-institutional study : an update. Cancer Treat. Res., 1993 ; 62 : 261-7.   50 Rosen G., Caparros B., Groshen S. et al. Primary osteogenic sarcoma of the femur : a model for the  use of preoperative chemotherapy in high risk malignant tumors. Cancer Invest., 1984 ; 2 : 181-192.   51. Chesi R., Cazzola A., Bacci G et al. Effect of perioperative transfusions on survival in osteosarcoma treated by multimodal therapy. Cancer 1986 ; 64 : 1727-1737.   52.Delepine N, Delepine G, Alkallaf S et al. Local relapses following limb sparing surgery for osteosarcoma. Prognostic factor;s and influence of chemotherapy. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996 15-526 ; (abstr.).     53. Gherlinzoni F, Picci P, Bacci G and al. Limb sparing versus amputation in osteosarcoma correlation between local control, surgical margins and tumor necrosis : instituto Rizzoli Experience. Annals Oncol. 1992 ; (3) suppl 2, S2   54.Kempf-Beilack B, Bieklac S, Bieling P et al. Local failure (LF) of osteosarcome (OS). Risk factors and prognosis. Results of the cooperative OS study group (COSS). Proc. Am. Soc. Clin. Oncol; 1996. 15 : 520  (abstract).   55. Rosen G., Niremberg A. Chemotherapy for osteogenic sarcoma : an investigative method, not a recipe. Cancer Treat. Rep. 1982 ; 66 : 1687.   56. Meyers PA, Gorlick A, Heller G and al. Intensification of preoperative chemotherapy for osteogenic sarcoma : results of the Memorial Sloan Kettering (T12) protocol. J. Clin. Oncol. 1998 ; 16 : 2452-2458.   57. Winkler K., Beron G., Delling G et al. Neoadjuvant chemotherapy of osteosarcoma : results of a randomized cooperative trial (COSS 82) with salvage chemotherapy based on histological tumor response. J. Clin. Oncol., 1988 ; 6 : 329-337.   58. Winkler K, Bielack S., Delling G et al. Effect of intra-arterial versus intraveneous cisplatin in addition to systemic doxorubicin, high dose methotrexate and ifosfamide on histologic tumor response in osteosarcoma (study Coss 86). Cancer, 1990, 60: 1703-1710.   59. Brunat Mentigny M, Demaille MC, Quitana E et al. La reproduction en France du protocole de Rosen pour les ostéosarcomes. Bull Cancer – 1988 ; 75 : 201-206.   60. Kalifa C., Mlika N., Dubousset J et al. Experience du protocole T10 dans le servcice de pédiatrie de l’Institur Gustave Roussy. Bull. Cancer, 1988, (75) : 207-211   61. Delepine N, Desbois JC, Delepine G et al. Individualisation de posologie de methotrexate haute dose par le dosage des concentrations plasmatiques intérêt thérapeutique dans le sarcome ostéogénique. Bull. Cancer, 1989 ; 76 : 913-918   62. Bramwell VHC, Burgers M, Sneath R et al. A comparison of two short intensive adjuvant chemotherapy regimens in operable osteosarcoma of limbs in children and young adults. The first study of the european osteosarcoma intergroup. J.  Clin.  Oncol.. 1992 ; 10 : 1579-1591.   63. Delepine N., Trifaud A., Jasmin C., Favre R., Brun, Delepine G., Tubiana M., Hulin M., Kerbrat P., Dionet C., Lucas P.. Chimiothérapie de l’ostéosarcome par l’association Adriamycine-Cisplatinium pré et post-opératoire. Risques de la chimiothérapie néoadjuvante lorsqu’elle n’est pas suffisamment efficace. Bull. Cancer  1986 ; 73, 288-293.   64. Petrilli AS, Gentil FC, Epelman S et al. Increased survival, limb presentation and prognostic factors for osteosarcoma. Cancer 1991; 68 : 733-737.   65. Le Cesne A., Deley MC, Brugieres L et al. Localized osteosarcoma of adult patients : comparaison with paediatric population in the same institution. Ecco 11, Lisbonne, october 2001. Abstract   66. Quintana J, Beresi V, Delpozo H et al. Intra-arterial cisplatin given prior to surgery in osteosarcoma. Grade of necrosis and size of tumor as major prognostic factors. Amer. Jl Ped. Hemat. Oncol. 1991 ; (13) 3 : 269-273.   67. Schwartzman E, Scopinaro AM, Muriel FS et al. Results of therapy in osteosarcoma. Experience in Children Hospital in Buenos Aire. In Humphrey GB (ed): Osteosarcoma in adolescents and young adults .Boston. MA KluwerAcademic,1993 ,pp 351-353.   68. Susmerwale S.S, Subodh CP, Dinshawk A et. Osteosarcoma : experience of the Tata Memorial Hospital Bombay in Humphrey GB (ed): Osteosarcoma in adolescents and young adults .Boston. MA KluwerAcademic,1993 ,pp 365-369.   69. Souhami RL, Craft AW, Van Der Eijken JW et al. Randomised trial of two regimen of chemotherapy in operable osteosarcoma. A study of the European osteosarcoma Intergroup. Lancet 1997 ; 350 : 911-917.   70. Laguerre B, Dieras V, Palangie T.. Treatment of high grade adult osteosarcoma including intra-arterial course of doxorubicine and cisplatin an open phase II study. Abstract book 108 – 2nd osteosarcoma research conference 1996 november ; 19-22. Bologne.    71. Blay JY, Rolland F, Thyss A et al. Etude OSAD 93. Résumé de la reunion du GETO. Nantes 2000.   72. Ford S., Saithna A, Grimer RJ and al. Comparaison of the outcome of conventional osteosarcoma at two specialist international orthopaedic oncology centers. EMSOS 2001 meeting, Pamplona, 24-25 may. Abstract 01.   73. Meyer W, Pratt C., Rao B et al. Preliminary results of a trial for previously untreated patients with osteosarcoma including ifosfamide as initial therapy. Proc. Am. Soc. Cancer Res. 1990 ; 9 : 310.   74. Philips R., Iliescu C, Demaille MC et al. High dose methotrexate and Help in non metastatic osteosarcoma of the extremity. A French multicentric pilot Study. Annals oncol. 1999 ; 10 : 1065-1071.   75. Bacci G. Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremity. Long term result of the Rizzoli 4th protocol. Eur. J. Cancer 2001 ; 376 (16) : 2030-2039.   76. Meyer WH, Pratt CB, Paquette CA et al. Carboplatine/Ifosfamide Window therapy for osteosarcoma : result of the St Jude Children Resarch Hospital OS91 trial. J. Clin. Oncol. 2001 ; 19 : 171-182.   77. Voute PA, Souhami RL, Nooj M et al. A phase II study of Cisplatin, Ifosfamide and Doxorubicine in operable primary axial skeletal and metastatic osteosarcoma. Annals of oncol. 1999 ; 10 : 1211-1218.   78 . Meyer PA, Heller G., Healey J. Et al.Chemotherapy for non metastatic osteosarcoma: The Memorial Sloan Kettering experience.J;Clin.Oncol.1992;10:5-15.   79. Glaser DB, Phill MS, Lane J and al. Survival prognosis and therapeutic response in osteogenic sarcoma. The memorial experience. Cancer 1992;3;698-709.   80 . Rosen G.Preoperative (neoadjuvant)chemotherapy for osteosarcoma: a ten –year experience .Orthopaedics 1985 ; 8:659-664.   81. Kropej C, Schiller C, Ritsch P et al. The management of IIB osteosarcoma experience from 1976 to 1985. Clin. Orthop. Rel. Research. 1991 ; 270 : 40-44.   82.Ekert H.,Tiedemann K.. Osteosarcoma: Experience with the T10 protocol at the RCH Melbourne, in Humphrey GB (ed): Osteosarcoma in adolescents and young adults .Boston. MA KluwerAcademic,1993 ,pp 355-359   83. Weiner M, Harris M, Lewis M et al. Neoadjuvant high dose methotrexate cisplatin and doxorubicin for the management of patients with non metastatic osteosarcoma. Cancer Treat. Rep. 1986 ; 70 : 1431-32.   84. Saeter G., Alvegard T.A., Elomaa I. et al. Treatment of osteosarcoma of the extremities with the T 10 protocol, with emphasis on the effect of preoperative chemotherapy with single agent high dose methotrexate : a scandinavian sarcoma group study. J Clin Oncol, 1991 ; 9 : 1766-1775.   85. Kwong DLW, Ha Sy, Chau KY et al. Multidisciplinary management of  osteosarcoma : experience in Hong Kong. Ped. Hemat. Oncol. 1998 ; 15(3) : 229-239.   86. Duffaud F, Digue L., Volot F et al. Results of a T10 derived protocol based on preoperative high-dose méthotrexate with individual dose adjustment in the treatment of primitive osteosarcoma. Annals Onco 2000., 11 supp (4) : 128 .   87. Munoz Villa A, Ocete G, Aymerich ML et al. Preoperative and postoperative chemotherapy of osteogenic osteosarcoma of the limbs in children. Med. Clin. (Barc), 1996 ; 5 : 161-164.   88. Solheim O., Alvegard TA, Elomaa I. Adjuvant chemotherapy for osteosarcoma. A preliminary report from the scandinavian sarcoma group. Acta. Oncol., 1989 ; 28 (suppl 2) : 53-57.   89. Delepine N, Delepine G, Cornille H, Desbois JC, Misset JL. High value of pharmacokinetics adaptation in success of treatment of osteosarcoma by protocols based on high dose methotrexate (abstract 1240). Med. Pediatr. Oncol. 1989 ; 8 : 319.   90. Delepine N, Delepine G, Desbois JC et al. Pharmacokinetics of HDMTX. Conclusion about 622 courses performed in 4 years in children, teenagers and adults. Med & Paed Oncol, 1989 ; 17(4) : 348.   91. Bagarry-Liegey D, Nicoara A, Duffaud. Adaptation individuelle de posologie du méthotrexate à haute dose en pratique clinique courante. Rev. Med. Int. 1996 ; 17 (8) : 689-698.   92. Perek D, Jurczyck Procyk S, Prokopczyk et al. Preliminary evaluation of individualized use of large doses of methotrexate for treatment of osteosarcoma in children and adolescents. Ped. Pol. 1995 ; 70(11) : 929-937.   93. Delepine N., Delepine G., Bacci G. et al. Influence of Methotrexate dose intensity on outcome of patients with high grade osteogenic osteosarcoma. Cancer – 1996 ; 78 : 2127-2135.   94. Bacci G, Ferrari S. Methotrexate serum concentration and histological response to multi-agent primary chemotherapy for osteosarcoma of the limbs. J. Chemother. 1996 ; 8(6) : 472-478.   95. Graft N., Winkler K, Betlemovic M, Euch N, Bode U. Methotrexate pharmacokinetics and prognosis in patient with osteosarcoma. J. Clin. Oncol., 1994 ; 12 : 1443-1451.   96. Cohen IJ, Tomer G, Kidron D et al. Prognostic factors in non metastatic limb osteosarcoma : a 20 years experience of one center. 2nd osteosarcoma Research Conference, Bologne nov. 19-22  1996.   97. Ferrari S., Sassoli V., Orladi M. et al. Serum methotrexate concentrations and prognosis in patients with osteosarcoma of the extremities treated with a multidrug neo-adjuvant regimen. J. chemotherapy 1993 ; 5, 2 : 135-141.   98. Miyauchi Y, Mii Y, Morishita T and al. A device for rapid elevation of plasma methotrexate concentration and its maintenance in high dose MTX therapy. Gan To Kagaku Ryoho 1996 ; 23 (5) : 595-599.   99. Bruland Os and Pihl A. – On the current management of osteosarcoma. A critical evaluation and a proposal for a modified treatment strategy. Eur. J. cancer 1997, 33 : 1725-1731. Tableau 1 : taux de survie après traitements adjuvants : Moyenne pondérée 46 %   Auteur (Année) Référence Centre Ville (Pays) Essai Période d’inclusion des malades. Nombre de patients étudiés % de survie en rémission à 5 ans    Herson J. 1980 (11) Multicentrique US Compadri I 3.71 – 9.74 43 55 % à 36 mois   Cortes EP 1981 (12) Multicentrique US C.A.L.G.B.) 11.71-12.75 102 44 %   Rosen  G 1974 (13) MSKCC New York (US) T4 1972-1975 37 55 % à 4 ans   Campanacci M. 1980 (14) Institut Rizzoli  (IT) Protocole A 1972-1976 55 43 %    Bleyers WA 1982 (15) Seattle (US) 1973-1977 22 61 %   Herson J. 1980 (11) Multicentrique US Compadri II 5.73 - 8.74 30 37 %   Goorin AM 1985 (16) Dana Farber Inst(US) Etude 2 1974-1976 20 50  %   Campanacci M. 1980 (14) Institut Rizzoli (IT) Protocole B 1976-1978 35 42 %   Ettinger LJ 1978 (17) Roswell Park M. Buffalo (US) 01.76-12.79 22 64 %   Goorin AM 1985 (16) Dana Farber Inst(US) Etude 3 7.76-12.81 46 59 %    Edmonson JH 1984 (18) Clinique  Mayo Rochester (US) 11.76- 5.80 20 42 %   Winkler K. 1984 (19) Multicentrique européen COSS 77 1977-1980 68 46 %   Bacci G. 1986 (20) Institut Rizzoli (IT)  Protocole C 1978-1979 42 42 %   Burgers JM 1988 (21) Multicentrique Européen EORTC-SIOP 1978-1985 240 24 %   Avella M 1988 (22) Institut Rizzoli (IT) Protocole MTX  LD 1980-1983 106 42 %   Eilber F. 1987 (23) UCLA Los Angeles (US) 1981-1984 32 44 %   Trapezinov V 1996 (24) Blockin H Moscou (Ru) Adr 12.81-1.83 41 56 %   Link HP 1986 (25) Multicentrique US  MIOS 1982-1984 165 63 %   Trapezinov V 1996 (24) Blockin H Moscou (Ru) Adr CDDP 12.82-12.86 33 44 %   Avella M 1988 (22) Institut Rizzoli (IT) 3 adj 1983-1986 32 63 %   Krailo M 1987 (26) Multicentrique US C.C.G.741 8.83-10.86 268 37 %   Goorin A 1996 (27) Multicentrique US  POG 8651 Adj 11.86-12.93 56 65 %     Tableau 2 : Résultats des protocoles néoadjuvants basé sur l’association Adriamycine Cisplatinium. Moyenne pondérée :47% Auteur Année (Référence) Centre (Pays) Essai Dates d’inclusion. Dose Plat.( mg/m²) administration Nombre de patients étudiés (% de bons R)  % de survie en rémission Benjamin RS 1992 (40) Houston Ped  H. Texas (US) 79-82 120  IA 37 (59%) 54 % Petrilli AS 1991 (64) Camargo Hospital Sao Paulo- (Brésil) 01/82-12/86 120 IA 96 (53%)  44 % à 3 ans Le Cesne A 2001 (65) IGR Adultes – Paris (Fr) 82-98 100 IV 71 (35%) 48 % Bramwell VHC 1992 (62) Multicentrique Européen EIO80831 01/83 –12/86 100 IV 99 (41%) 57 % Hudson M 1990 ( 39) Anderson  Memorial Ped. Houston Texas (US) 1971-1989 120-160 IA 67 (60 %) 60 % Delepine N. 1986 (63)  AP-HP-  Paris (Fr) 11/83-11/85 100 IV 16 (38 %) 40 % Quintana J 1991(66) Université Santiago Chili 01/83-08/87 120  IA 29   (58%) 58 % Benjamin RS 1992 (40) Houston Ped  H. Texas (US) 83-88 160 IA 60 (68%) 61 % Schartzman E 1996 (67) Hôpital Italien Buenos Aires (Argentine) 84-87 120 IA 30 (40%) 36.6 % Susmerwale SS 1996 (68) Tata MH Bombay (Inde) Protocole A 85-88 100 IV 30 (25%) 30 % Souhami RL 1997 (69) Multicentrique Européen EIO 80861 12/86-01/91 (100) IV 195 (30%) 44 % Trapezinov V 1996 (24) Blockin H Moscou (Ru) Adr+CDDP 12/86-01/94 150 IA 50 46 % (40%) Laguerre B 1996 (70) Institut Curie  - Paris (Fr) 09/87- 11/95 120 IA 86 47 % Blay JY 2000 (71) Multicentrique français (FR) OSAD 93 94-98 100 IV 59 43 % à 4 ans   Tableau 3 : Résultats des protocoles néoadjuvants basés sur le HDMTX ayant tenté de reproduire les résultats de Rosen .Moyenne pondérée : 63% Auteur Année Référence Centre Pays Essai Période d’inclusion. Nombre de patients étudiés % de survie en rémission à 5 ans Meyers PA 1998 (78) MSKCC NY (US) T7 3/76-6/78 75 77 % Kropej C 1991(81) Höpital  de Vienne Autriche 76-85 98 72 % Meyers PA 1998 (78) MSKCC NY (US) T10 7/78-11/81 57 76 % Brunat Mentigny 1988 (59) Multicentrique français SFOP T10 1979-1986 105 54 % Winkler K 1984 (52) Multicentrique Européen COSS 80 1980-4/82 101 64 % Kalifa C 1988 (60) IGR pédiatrique T10 04/81-09/86 60 58 % Ekert H 1993 (82) RCH Melbourne Australie 1982-1992 29 68% Leung S 1997 (42) Sydney Australie 1981-1992 27 59 % Weiner M 1986 (83) Mont Sinaï H NY (US) 1981-1984 25 77 % Saeter G 1991 (84) Multicentrique scandinave 1982-1989 97 54 % Winkler K 1988 (57) Multicentrique Européen COSS 82 05/82-11/84 118 55 % Kwong DLW 1998 (85) HongKong (Chine) T10 1985-1995 19 65 % Delépine N. 1995 (36) AP-HP Paris (FR) DD1 1986-1992 27 82% Winkler K 1990 (58) Multicentrique Européen COSS 86 02/86 – 11/88 153 67 % Meyers PA 1998 (78) MSKCC NY (US) T12 11/86-10/93 61 76 % Goorin A 1996 (27) Multicentrique US  POG Nadj 11.86-12.93 45 63 % Duffaud D 2000 (86) Marseille T10 1987-1997 35 65 % Munoz Villa A 1996(87) Madrid  (SP) T10 1986-1995 27 70 % Philips T 1999 (74) Multicentrique Français HELP 03/89-07/93 62 59 %   Tableau 4 : Autres protocoles néo-adjuvants   Auteur Année (Référence) Centre (Pays) Essai <>  <>Période d’inclusion. Nombre de patients étudiés % de survie en rémission <>à 5 ans Bramwell VHC 1992 (52) Multicentrique Européen EOIS 1  80931 3 drogues 01/83 –12/86 99 41 % Souhami RL 1997 (54) MulticentriqueEuropéen EOI 80861  4 drogues 12/86-01/91 195 44 % Bacci G 1988 (81) Institut Rizzoli Bologne (IT) néoadjjuvant 1 3/83 – 6/86 127 – HD67        \ MD60 50 % Bacci G 1988 (81) Institut Rizzoli Bologne (IT) néoadjuvantj 2 9/86-12/89 164 61 % Bacci G 2001 (67) Institut Rizzoli Bologne (IT)  néoadjuvantj 3 01/90- 12/92 120 66 % Bacci G 2001 (67) Institut Rizzoli Bologne (IT)  néoadjuvantj 4 01/93-07/95 162 56 % Meyer WH 2001 ( 83) St Jude Memphis (US)  OS91( CaboP+Etop) 91-96 47 67 % Provisor A 1997 (84) Multicentrique US C.C. G. 782 08/83-10/86 268 55 % Uchida A 1997 (85)  Japon OSS B 86-89 25 62 % Voute PA 1999 (63) Multicentrique Européen E.O.I. Phase II Association triple IPA 9.86-10.90 43 57 %