L'OSTÉOSARCOME
STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

L'ostéosarcome constitue une maladie pulmonaire à point de départ osseux (Meari). La cible thérapeutique prioritaire est la maladie pulmonaire, l'arme principale la chimiothérapie, et le stade occulte de diffusion le stade électif d'efficacité maximale. L'efficacité des polychimiothérapies, la précision des bilans radiologiques d'extension locale, et l'audace des chirurgiens permettent maintenant de conserver un membre utile efficace à la quasi-totalité des malades vus dans de bonnes conditions. Le traitement du primitif doit viser non seulement à conserver le membre mais aussi à guider la chimiothérapie. DROGUES ACTIVES EN MONOTHERAPIE : Les drogues actives en monothérapie ont été déterminées en étudiant l'évolution des métastases pulmonaires, et plus récemment le primitif lui-même (chimiothérapie néoadjuvante). Il s'agit avant tout du Méthotréxate, de l'Adriamycine, du Cisplatinium, de l'Ifosfamide. L'Actinomycine D, la Vincristine, la Mitomycine C, l'Endoxan et l'Etoposide, constituent des produits moins efficaces (tableau V). Nous insisterons plus particulièrement sur 4 drogues qui représentent actuellement, les produits les plus efficaces : le Méthotréxate, l'Adriamycine, le Cyclophosphamide (et l'Ifosfamide), enfin le Cisplatinium. L'efficacité du méthotréxate a été pour la première fois signalée par Friedman ( ), qui rapportait 40 % de réponse objective. Jaffe ( ) dans une étude plus détaillée montrait que l'administration répétée toutes les semaines, permettait d'obtenir un taux de réponse plus élevée qu'une administration unique toutes les 3 semaines (87 % versus 28 %). La série de l'Institut Rizzoli prouve que l'administration de 7,5 gr/m² de Méthotréxate donne des résultats supérieurs à ceux de l'administration de 750 mg/m² ( ). L'Adriamycine reste l'un des piliers du traitement. Le taux de réponse objective varie selon les auteurs de 40 à 50 % (4,5). Sa cardiotoxicité doit être cependant soulignée surtout chez l'enfant, exposé à des défaillances cardiaques secondaires, voire même tardives. Pour cette raison, il faut lui préférer systématiquement les nouvelles Adriamycine (THP Adriamycine ou épirubicine ou Farmorubicine), qui sont aussi efficaces mais moins cardiotoxiques aux doses utilisées. La Cyclophosphamide à forte dose s'est révélée modérément active. L'Ifosfamide l'est davantage, et représente actuellement un des piliers du traitement, d'autant qu'il est possible de l'administrer à très forte dose (14 à 18 gr/m²) grâce aux facteurs de croissance hématopoiétiques. Enfin, le Cisplatinium s'est révélé très efficace avec des taux de réponse objective, compris selon les études entre 30 et 50 %. L'administration intra-artérielle hebdomadaire parait augmenter le taux de réponse jusqu'à 80 %. TABLEAU V : DROGUES ACTIVES DANS L'OSTEOSARCOME DROGUE TAUX DE REPONSES OBJECTIVES ABREVIATION METHOTREXATE - à doses conventionnelles 15 à 40 % MTX - à haute dose / 3 semaines 42 %   - à haute dose hebdomadaire 80 à 87 % HDMTX ADRIAMYCINE 35 à 44 % ADR CISPLATINIUM 33 à 50 % CDDP IFOSFAMIDE 33 à 60 % IFX CYCLOPHOSPHAMIDE 15 à 20 % CPX ETOPOSIDE 15 à 20 % VP 16 DETICENE 14 % DTIC DACTINOMYCINE 15 % ACT D VINCRISTINE 7 % VCR Les polychimiothérapies : L'absence d'amélioration du taux de survie en rémission par monothérapie a incité tous les auteurs à utiliser des polychimiothérapies associant les drogues les plus actives. Cette chimiothérapie peut être commencée après le traitement du primitif (chimiothérapie adjuvante) ou d'emblée en préopératoire (chimiothérapie néoadjuvante). TABLEAU VI : RESULTATS DES TRAITEMENTS ADJUVANTS NOMBRE DE DROGUES ASSOCIATION TAUX DE SURVIE EN REMISSION ABREVIATION 1 ADR 39 % CAL6B 2 HDMTX + VCR HDMTX + ADR ADR + VCR ADR + CDDP 38 à 42 % 50 à 59 % 60 % 64 à 70 % DFCI DFCI DFCI Raswell Park 3 HDMTX + ADR + VCR HDMTX + ADR + CPX 38 % 50 % CCSG St Judes 4 ou plus COMPADRI (CPS + MTX + VCR + ADR + PAM) HDMTX + ADR + CDDP + BCD HDMTX + ADR + VCR + CPX (T4-T7) 35 à 49 % 64 % 48 % SWOG MIOS MSKCC Associé à la Radiothérapie pulmonaire HDMTX + ADR + BCD + VCR + IA ADR + RTH MTX + ADR + VCR + CPX + RTH RTH 20 grays RTH + ACT 59 % 65 % 28 % 40 % UCLA GETO EORTC Mayo Clinic Les polychimiothérapies adjuvantes : Les premières associations essayées ont été le Vadic (Vincristine + Adriamycine + déticène), puis le Cyvadic (Cyclophosphamide, Vincristine + Adriamycine + Déticène), les Compadri (Cyclophosphamide, Vincristine, Adriamycine, Melfalan), mais les associations qui recueillent actuellement le plus de partisans, sont celles utilisant le méthotréxate haute dose, le Cisplatinium, l'Adriamycine et l'Holoxan. L'association Cisplatinium, Adriamycine postopératoire a été proposée par Ettinger, (8) qui rapporte un taux de rémission complète supérieur à 70 % à 3 ans. Chimothérapie néoadjuvante : Afin d'utiliser la tumeur primitive comme antimitogramme in vivo, pemettant de guider le traitement, Rosen, en 1982, propose une association pré-opératoire de Méthotréxate Haute Dose. La chimiothérapie postopératoire est adaptée à la réponse histologique observée sur la pièce de résection ; les bons répondeurs reçoivent une association de Méthotréxate, Adriamycine, Vincristine et Déticène ; les mauvais répondeurs reçoivent en plus du Cisplatinium. Dans cette série, 50 % des malades étaient de bons répondeurs ; ces malades avaient plus de 90 % de chances de guérir ; les mauvais répondeurs recevaient une association Adriamycine, Cisplatinium, et 60 % d'entre eux restaient en première rémission complète. Au total, dans la série de Rosen, 80 % des malades survivaient à 5 ans ; ces résultats ont été confirmés en 1992 par MEYER (16). Les excellents résultats de Rosen ont incité de nombreuses équipes à tenter de reproduire son schéma mais avec quelques variantes. Ainsi, la Société Française d'Oncologie Pédiatrique, à la suite de Bruna Mentigni du Centre Anti-Cancéreux de Lyon et Lemerle de l'Institut Gustave Roussy. Leur traitement comportait du Méthotréxate pré-opératoire à haute dose (8 gr/m² chez l'adolescent et 12 gr/m² chez l'enfant jeune), associé à l'Adriamycine pendant une durée de 2 mois et demi avant l'intervention, puis une chimiothérapie postopératoire adaptée à la réponse comme dans le schéma de Rosen. Les résultats de ces essais publiés en 1989 dans le Bulletin du Cancer (3,14) sont décevants : moins de 60 % des malades restent en rémission 5 ans, et les mauvais répondeurs ne sont pas rattrapés par la chimiothérapie postopératoire. La difficulté de rattraper les mauvais répondeurs en changeant la chimiothérapie postopératoire, a été également soulignée par les essais Coss 80 et Coss 86 et par les séries de l'Institut Rizzoli. Dans l'essai de Campanacci de Bologne, 10 % seulement des mauvais répondeurs survivent. Dans l'essai austro-allemand, les mauvais répondeurs à la chimiothérapie partagent un pronostic médiocre malgré l'introduction de drogues jusqu'alors non utilisées. Ces différentes études montrent qu'il ne sert à rien de vouloir garder une drogue efficace pour le rattrapage éventuel des mauvais répondeurs. Elles confirment le danger d'un traitement pré-opératoire trop long chez les malades insuffisamment répondeurs, et le rôle essentiel du méthotréxate haute dose dans la guérison. De 1985 à 1986, nous avons voulu reproduire les résultats de Rosen en conservant bien les deux points qui nous paraissent essentiels dans son raisonnement : la courte durée de la chimiothérapie pré-opératoire (un mois) et l'adaptation immédiate pré-opératoire de la dose de Méthotréxate à la réponse tumorale observée. Sur 10 malades traités à cette époque par ce protocole T 10 C, 8 sont toujours en rémission avec une durée moyenne de 6 ans et demi (minimum 6 - maximum 7), confirmant ainsi très exactement les résultats de Rosen. La longue durée des chimiothérapies pré-opératoires utilisées par d'autres auteurs et l'absence d'adaptation des doses de méthotréxate paraissent donc responsables des échecs relatifs des autres équipes, et du désenchantement de certains praticiens pour la chimiothérapie néo-adjuvante et pour le méthotréxate. Ne pouvant pas rattraper les mauvais répondeurs, certains auteurs ont essayé d'augmenter le taux de bons répondeurs, en administrant les produits de chimiothérapie en intra-artériel, et en les associant éventuellement à une radiothérapie locale. Ils ont ainsi obtenu des taux de réponse du primitif, supérieurs à ceux des chimiothérapies par voie générale mais les taux de survie en rémission rapportés laisse craindre dans ces cas que la réponse histologique ne soit plus un reflet fidèle de l'efficacité générale et donc prédictive de l'évolution ultérieure.