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Travaux de Nicole Delepine : Le sarcome d'ewing stratégie de traitement

Travaux de Nicole Delepine : sarcome d'ewing et traitement

L'Association Ametist vous informe des travaux du Docteur Nicole Delépine et notamment sur le sarcome d'ewing qui doit être traité prioritairement par chimiothérapie
sarcome d'ewing et traitement

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sarcome d'ewing et traitement
travaux du docteur nicole delépine le sarcome d'ewing et traitement


LE SARCOME D'EWING
STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE :


La survenue rapide de métastases diffuses a montré que le sarcome d'ewing était une maladie diffuse d'emblée et la chimiothérapie, le traitement prioritaire.

Cependant, depuis que les chimiothérapies efficaces permettent de prolonger la durée de survie à un nombre de plus en plus important de malades, les insuffisances du traitement local radiothérapique sont apparues évidentes et leur nocivité dans le résultat global également, incitant ainsi à réévaluer le rôle de la radiothérapie au profit d'une attitude chirurgicale aussi systématique que possible (mais conservatrice).

Drogues efficaces en monothérapie :
Le traitement contre le sarcome d'ewing et ses métastases pulmonaires a permis de sélectionner les produits plus régulièrement efficaces en monothérapie (tableau ) : cyclophosphamide, Ifosfamide (10,17), Adriamycine (21), Vincristine, Fluoro-Uracile, VP 16 et Cisplatinium, et à moindre degré Actinomycine D (tableau ).

L'emploi préventif de monothérapies dans le cas de sarcome d'ewing non métastatique a montré un allongement significatif des durées de rémission et de survie mais sans amélioration notable des taux de guérison. Ceci a conduit à l'usage de polychimiothérapies préventives.

DROGUES ACTIVES DANS LE SARCOME D'EWING :


DROGUE TAUX DE REPONSES OBJECTIVES ABREVIATION
CYCLOPHOSPHAMIDE 48 à 61 % CPX
ADRIAMYCINE 41 à 60 % ADR
IFOSFAMIDE 32 à 35 % IFX
BCNU 33 % BCNU
5 FLUORO-URACILE 31 % 5 FU
VINCRISTINE 30 % VCR
ETOPOSIDE 25 à 30 % VP 16
ACTINOMYCINE 13 à 25 % ACT D
CISPLATINIUM 7 % CDDP


Polychimiothérapies :
Les polychimiothérapies obtiennent des taux de survie de rémission à 5 ans de 30 à 60 % face au sarcome d'ewing (tableau VII) le problème étant moins celui du choix des drogues efficaces que celui de leur association optimale.

Les chimiothérapies néo-adjuvantes se sont imposées dans la plupart des protocoles. Ceux-ci prévoient donc une phase d'induction par chimiothérapie exclusive précédant le traitement local et suivi d'une chimiothérapie d'entretien ou de renforcement selon la réponse. Une telle attitude permet de vérifier l'efficacité de la chimiothérapie d'induction, facilite le traitement local et permet de sélectionner sur des critères objectifs les patients nécessitant un renforcement thérapeutique.

Le protocole CESS 81 rapporté par Dunst (11) comporte une chimiothérapie pré-opératoire de 18 semaines associant la Vincristine, l'Actinomycine D, la Cyclophosphamide et l'Adriamycine (VACA), suivi du traitement local (chirurgical ou radiothérapique) et de 18 semaines complémentaires de la même chimiothérapie pour traiter le sarcome d'ewing.

Le taux actuel de rémission complète de ses 93 malades atteint d'un sarcome d'ewing
- 60 % à 3 ans,
- 45 % à 5 ans.

Les échecs observés proviennent essentiellement des récidives locales des malades traités par radiothérapie exclusive (46 % de récidive locale de 38 % de survie en rémission), et de l'évolution défavorable des mauvais répondeurs à la chimiothérapie initiale (survie en rémission 30 %).

les protocoles de l'Institut Rizzoli rapportés en 1989 par Bacci (1) et en 1990 par Barbieri (2), soulignent également la nécessité du traitement chirurgical, l'intérêt de la chimiothérapie pré-opératoire et l'insuffisance de la chimiothérapie par VAC.

La survie en rémission du meilleur des 3 protocoles face ne dépasse pas 60 % à 3 ans, incitant cet auteur à inclure l'Holoxan, le Cisplatinium, le VP 16, dans les traitements futurs du sarcome d'ewing.

L'un des protocoles les plus efficaces publié par Rosen et JEREB, le T 11, associe 4 à 5 cycles de chimiothérapie pré-opératoire au traitement local et à une chimiothérapie postopératoire de près d'un an.

La survie en rémission à 30 mois, atteint 75 %.

Le protocole qui nous parait le plus intéressant est celui de Hayes dont la phase initiale de chimiothérapie d'induction est remarquablement efficace. Elle associe l'Endoxan per os (à la dose de 150 mg/m²/jour 7 jours de suite) et l'Adriamycine (35 mg/m² au 8ème jour en intraveineux), à 6 reprises espacées d'une semaine, puis un traitement local conservateur si possible chirurgical suivi d'une chimiothérapie de maintenance d'environ 6 mois. Ce protocole obtient 65 % de rémission complète à 3 ans, sur 50 malades atteints de sarcome d'ewing non métastatiques non préalablement traités. Les échecs proviennent là aussi pour les 3/4 des récidives locales des malades traités par radiothérapie, alors que des 10 des 11 malades traités par chirurgie bénéficient d'une survie en 1ère rémission.

STRATEGIE THERAPEUTIQUE EN 1992


Notre protocole DD2 (6) a repris la phase initiale de chimiothérapie du protocole Hayes, en la raccourcissant (6 semaines) et en remplaçant l'Adriamycine par la THP Adriamycine moins cardiotoxique.

Il obtient très régulièrement une amélioration clinique radiologique, tomodensitométrique et angiographique spectaculaire sans que cette rémission apparente ne préjuge toujours de la réponse histologique et donc de l'évolution ultérieure (9).

Cette phase d'induction permet une chirurgie précoce (45ème jour) sur une tumeur des parties molles nécrosée ou disparue et un os d'apparence quasi-normale, alors que d'autres protocoles néo-adjuvants quadri-drogues n'obtiennent pas une réponse aussi rapide et complète.

Le traitement local est toujours chirurgical et conservateur.
Grâce à l'efficacité de la chimiothérapie pré-opératoire, le temps de résection est généralement plus facile que celui des ostésarcomes. En effet, dans la moitié des cas environ, il n'existe plus de tumeur visible des parties molles au moment de l'intervention, qui consiste alors à enlever uniquement l'os initialement atteint au premier bilan radiologique (scanner ou IRM).

Le temps de reconstruction est par contre plus difficile et doit être beaucoup plus imaginatif que le temps de reconstruction des ostéosarcomes. En effet, le sarcome d'ewing se singularise par la plus grande diversité des topographies atteintes, par l'âge nettement plus jeune des malades, et fréquemment par l'étendue plus considérable des tumeurs.

C'est ainsi que dans notre série de 96 sarcomes d'ewing opérés, nous avons dû pratiquer 6 fois l'ablation totale d'un fémur, autant de fois l'ablation de l'os iliaque emportant le cotyle, obligeant à recourir à des prothèses de bassin, utiliser à maintes reprises des allogreffes pures (diaphysaires) ou des prothèses de croissance active du fémur inférieur.

Une chimiothérapie péri-opératoire le lendemain ou le surlendemain de l'intervention est indispensable.
En effet, le sarcome d'ewing est une tumeur très hétérogène où coexistent à côté d'une population de division rapide, des cellules vraisemblablement quiescentes, potentiellement responsables de récidives très tardives observées dans certains protocoles. L'ablation chirurgicale du primitif est susceptible de les mettre en phase et de permettre à une chimiothérapie péri-opératoire, de les erradiquer.

Cette chimiothérapie péri-opératoire comporte de l'Ifosfamide à la dose de 1,2 gr/m²/jour pendant 5 jours en perfusion continue. Elle est remarquablement tolérée et n'entraine aucun trouble de cicatrisation. Jusqu'à présent, elle parait efficace, puisqu'elle a prévenu les rechutes tardives.

La chimiothérapie postopératoire est reprise à la 3ème semaine de l'intervention.
Elle comporte des cycles alternés d'Adriamycine Endoxan (réinduction), d'IPA (Ifosfamide + Platine + THP Adriamycine, cycle de renforcement), et des séries d'association Vincristine + 5 Fluoro-uracile + Actinomycine D (cycle de consolidation).

Cette chimiothérapie postopératoire dure au total un an. Les toxicités principalement observées sont neurologiques (nervite à la Vincristine, atteinte auditive dûe au Cisplatinium) mais aussi et surtout hématologiques en particulier après l'association IPA suivie dans plus des 3/4 des cas d'une toxicité hématologique de grade III ou IV.

Cette attitude multidisciplinaire avec induction thérapeutique par chimiothérapie pure, a transformé le pronostic des tumeurs localement étendues ou disséminées de l'enfant en les rendant curables dans leur très grande majorité (taux actuariel de rémission à 5 ans de 90 %).

Cette notion avait d'ailleurs déjà été mise en évidence sur la série du Memorial Sloan Kettering Center présentée par Jereb (16) et soulignée plus récemment par Bacci (1), Winkelmann (23), Jurgens (17) et Tepper (22).

Cette attitude est d'autant mieux acceptée que l'expérience des chirurgiens permet d'éviter l'amputation à la totalité des malades en leur gardant un membre dont la fonction est meilleure que celle permettait d'espérer la radiothérapie, en évitant de plus le risque de sarcome radio-induit.

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