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Méta analyse des essais sur l' ostéosarcome de haut degré de malignité

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Méta analyse des essais sur l' ostéosarcome de haut degré de malignité

G. Delépine



GEIRSO ETHIQUE ET MEDICAMENTS 14 au 17 Octobre 2007 Montréal Canada



En 1979

- au prix d'une approche médicale originale (chimiothérapie préopératoire) G. Rosen montrait qu'un traitement médical par Méthotrexate des ostéosarcomes non métastatiques à doses individualisées permettait d'obtenir 82% de rémission à 5 ans.

- Ses résultats ont été initialement mis en doute car "non établis par un essai contrôlé".

Rosen 1979 Résultat du protocole T10

Rosen G., marcove R.C., Capparos B., and coll. (1979). Primary osteogenic sarcoma. The rationale for preoperative chemotherapy and delayed surgery. Cancer, 43, 2163-2177.

Les réactions initiales

 Les trop bons résultats de G. Rosen (1979) sur les ostéosarcomes localisés

 sa proposition d'utiliser systématiquement la chimiothérapie en préopératoire et

 de la modifier éventuellement en fonction des effets observés sur la tumeur primitive ont alimenté de nombreuses controverses.

Pour les résoudre, 2 abords du problème ont été réalisés

- analyse médicale traditionnelle utilisant l'effet de la chimiothérapie préopératoire chez chaque malade pour optimaliser le traitement en l 'individualisant.

- Ou l 'analyse d 'essais multicentriques randomisés comparant deux bras thérapeutiques dont le choix a été réalisé par tirage au sort .

Buts de cette étude :

Cette méta analyse vise à évaluer l'impact :

- sur les taux de survie et les progrès médicaux de la recherche “ basée sur les preuves ” considérée généralement comme le “ gold standard ” du progrès.

- Et à comparer ses résultats à ceux des études pilotes monocentriques.



Principales controverses soulevées par les tenants des essais randomisés:

1.La chimiothérapie est-elle utile?

2 La chirugie conservatrice est elle dangereuse?

3.Le méthotrexate est-il indispensable ?

La chimiothérapie est-elle utile 1

Position des années 1980 (1)

Pour Jaffe ,Rosen et les partisans de la chimiothérapie , la comparaison aux séries historiques prouvait l'efficacité de la chimiothérapie.

La chimiothérapie est-elle utile 3 Essai randomisé multicentrique MIOS

- Les septiques l'ont emporté transitoirement : un essai randomisé chimiothérapie contre rien a été ouvert en juin 1982.

- La seule concession aux droits des malades , imposée par la crainte de plainte a été la communication des résultats rapportés par Rosen et le libre choix des malades d'être tirés au sort ou de choisir leur bras thérapeutique

- 113 malades ont été inclus avant août 1984.

Conclusion de l'essai randomisé MIOS (1)

La chimiothérapie multiplie par 4 les chances de survie en première rémission

Les premiers essais du groupe COSS ont affirmé que la chirurgie conservatrice diminuerait les chances de guérison

Résultats des protocoles néoadjuvants avec et sans HDMTX

Points clefs du protocole T10 de Rosen

- Chimiothérapie préopératoire courte (moins de 5 semaines par le méthotrexate haute dose )

- Doses de méthotrexate adaptées dès la deuxième cure à la réponse clinique de la tumeur (diminution objective de la chaleur locale , de la tuméfaction , de la circulation collatéale en regard de la tumeur )

- Hydratation per os dès la fin de la perfusion pour éviter une élimination trop rapide du méthotrexate, évitant les perfusions prolongées pendant plusieurs jours qui noient le méthotrexate (déjà démontré par Jaffe dès les années 1975 sur les métastases pulmonaires d'ostéosarcome)

Trois essais randomisés ont tenté de démontrer l 'intérêt des fortes doses de MTX

Intérêt du dosage de la méthotrexatémie en fin de perfusion et de la dose totale de méthotrexate donnée sur l'ensemble du traitement

- Intérêt du dosage de la méthotrexatémie en fin de cure confirmée par l'étude du Rizzoli en 1990

- Corrélation entre les chances de survie en rémission à long terme (guérison )confirmée par la méta-analyse de Delepine, Rosen et Bacci publiés dans Cancer en 1996



L'intérêt des taux élevés de méthotrexatémie a été découverte dans deux études pilotes monocentriques (celle de l 'IOR et la nôtre)

Principales controverses soulevées par les tenants des études traditionnelles

1. les essais sont ils fiables?

2. les essais sont ils dangereux pour les malades ?

3. les essais sont ils utiles? Leurs résultats arrivent ils à temps ?

Les essais multicentriques ne sont pas fiables

- On ne compte plus les essais qui se contredisent

- ou ultérieurement démentis par d'autres essais contrôlés

- ou par des études traditionnelles..

- Ces contradictions ne sont habituellement pas étudiées par les auteurs

résultats et conclusions du bras Adr-Cddp des essais 1 et 2 de l'IEO se contredisent !

"the cure rate is still unsatisfactory" Souhami R.L. 1997

ETUDE AMERICAINE MULTICENTRIQUE.

THE MEMORIAL SLOAN KETTERING

CANCER CENTER EXPERIENCE

ETUDE DE L 'UNIVERSITE DE FLORIDE

ETUDE DE L 'UNIVERSITE DE

CALIFORNIE (UCLA)

Les essais multicentriques n ' ont pas été utiles pour le traitement des malades.

- Aucun essai randomisé n 'a apporté de nouveauté utile au malade.

- La plupart d 'entre eux conclue il "n 'y a pas de différence significative"

- "un nouvel essai est nécessaire"

L ' essai MIOS n 'était pas utile

- Au moment ou il a été arrêté (8/1984) l 'efficacité de la chimiothérapie ne faisait plus de doute .

- Tous les spécialistes (sauf ceux de l 'essai) utilisaient la chimiothérapie

- La publication est survenue trop tard

Les essais thérapeutiques multicentriques contrôlés sont rarement utiles (résultats trop tardifs)

- aucun apport scientifique notable n'a été réalisé par des essais thérapeutiques dans l 'ostéosarcome.

- Cela est d 'autant plus évident que les essais sur l'ostéosarcome ne sont habituellement publiés que très tardivement.

- au bout de 13 ans pour l 'essai SFOP OS 94

- 9 ans et 10 ans après leur début pour les essais européens

Les études pilotes ont permis l 'essentiel des progrès

- les principes directeurs du traitement de la chimiothérapie première,

- de l'examen histologique des pièces de résection,

- de la chirurgie conservatrice,

- des conditions optimales d'utilisation du methotrexate ont tous été découverts par des médecins qui n'incluaient pas leurs malades dans des essais thérapeutiques

les essais thérapeutiques contrôlés sur n'ont pas été source notable de progrès

- l'analyse des courbes de survie montre que la grande majorité des gains de survie a été obtenue entre 1970 et 1985 - avant l'ère des essais thérapeutiques randomisés

- depuis 1985 les progrès stagnent

- la période des grands essais multicentriques correspond à un ralentissement des progrès avec aplatissement des courbes



USA : L'essentiel des gains de survie (40%/50%) datent d'avant la période des essais multicentriques

Survie des enfants souffrant d 'ostéosarcome entre 1983 et 1994 en Europe

Méthode de cette étude

1°) Une recherche informatisée a recensé tous les protocoles thérapeutiques publiés sur l'ostéosarcome depuis 1975. Pour l'analyse seuls ont été retenus les protocoles traitant au moins 30 ostéosarcomes primitifs des membres non métastatiques au premier bilan détaillant les drogues administrées et leur doses et précisant le taux de première rémission à 5 ans.



2°)Analyse des conclusions de chaque étude retrouvée.

3°)Comparaison des conclusions publiées aux données admises en l'an 2007 :

La chimiothérapie est indispensable

La chimiothérapie la plus efficace repose sur le methotrexate haute dose suffisament répété.



Méthode de cette étude

2°)L'analyse multivariée a comparé le taux de rémission aux facteurs susceptibles de le modifier :

dose et dose intensité des drogues, date d'inclusion des malades, caractère mono ou multicentrique de l'étude.

Résultats

- Seuls trois facteurs modifient significativement le taux de survie :

- la dose et l'intensité de dose due méthotrexate

- et le caractère monocentrique ou multicentrique de l'étude.



L'intérêt des hautes doses de Méthotrexate

DFS Selon le caractère mono ou multicentrique de l 'étude

- Essais multicentriques: 2348 pts : 54%

- Etudes monocentriques: 1350 pts : 67%

Critique éthique des essais randomisés :

les essais sont dangereux pour les malades

Cette perte de chances est contraire à la déclaration d'Helsinki de l'association médicale mondiale

Critique éthique

- comme on teste (au moins) deux groupes dont l'un est supposé recevoir le traitement le plus actif

- la moitié (au moins) des malades ne bénéficie pas du meilleur traitement

- ce groupe témoin existe dans les essais sur les cancers : dans l 'essai MIOS *(multiinstitutional osteosarcoma study)

- la moitié des malades tirés au sort n'a pas reçu de chimiothérapie adjuvante

- 20% en sont morts

- 50% ont subi une thoracotomie évitable

Conséquences pour les malades de l'inclusion dans l'essai randomisé MIOS (1)

Les essais sont dangereux pour les malades Conséquences pour les malades de l'essai randomisé MIOS?

1°) perte de chances de survie de 21% des malades randomisés sans chimiothérapie et thoracotomies inutiles à 50% d'entre eux

2°) La vérification multicentrique de l'intérêt de la chimiothérapie adjuvante a retardé son application généralisée de 4 à 5 années .

3°)entraînant ainsi indirectement la mort d'environ 4000 malades.



Perte des chances des malades inclus dans les essais EORTC- EIO (versus Rosen)

Perte des chances des malades inclus dans les essais multicentriques américains (versus Rosen)

les essais multicentriques américains n'ont rien apporté à la science ils ont seulement confirmé avec retard les résultats de Rosen.

ostéosarcome (G. Bacci)

"Globalement, les malades traités dans les centres spécialisés à fort recrutement ont bénéficié de 70 % de chirurgie conservatrice et de 59 % de survie en rémission à 5 ans contre, respectivement 34 % et 47 % pour les essais multicentriques."

les pertes de chances de survie des malades inclus dans des essais ont ainsi été directement responsables de la mort de plusieurs centaines de malades

T 10 RESULT FOR NON METASTATIC OSTEOSARCOMA OF THE EXTREMITIES

En 2007 et après plus de 40 essais

- aucun progrès conceptuel ni thérapeutique net n'a été obtenu par les essais standardisés

- et l'espérance de guérison des malades inclus dans les essais reste notoirement inférieur à ceux des malades de Rosen (en moyenne perte de 25% de chances de guérison).

Management of high-grade bone sarcomas over two decades: the Norwegian Radium Hospital experience.

"No major new treatment options have emerged over these 20 years. The improved outcome appears partly to be due to refinements in the use of existing modalities and improved quality and integration of multidisciplinary approaches."



Dose intensity of chemotherapy for osteosarcoma and outcome in the Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS) trials.

- This study contains 917 consecutive Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS) patients.

- Until day 200, patients received 80.7 +/- 26.1 g/m2 methotrexate (MTX); 242 +/- 69 mg/m2 doxorubicin (DOX); 324 +/- 133 mg/m2 cisplatin (DDP); and 13.9 +/- 9.8 g/m2 ifosfamide (IFO) (mean +/- SD). Median follow-up from day 200 was 6.6 (0.02-22.1) years.

- There was no correlation between a higher DI200 of any one drug and better outcomes in uni- or multi-variate analyse

Improvement in histologic response but not survival in osteosarcoma patients treated with intensified chemotherapy:

a randomized phase III trial of the European Osteosarcoma Intergroup.

- Lewis Ijet coll J Natl Cancer Inst. 2007 Jan 17;99(2):112-28



Conclusion en 2007

L'approche médicale traditionnelle , est la seule qui ait permis les progrès réels de la chimiothérapie des ostéosarcomes dès 1975.

Les essais multicentriques dont le coût réel avoisine les 10000 dollars par malade inclus n'ont servi qu'à convaincre une communauté médicale réticente de la réalité des progrès thérapeutiques mis au point par une approche traditionnelle.

Conclusion en 2007

Chimiothérapie individualisée avec des doses adaptées à chaque malade ,à sa pharmacocinétique et à la sensibilité de sa tumeur .

Dans l'ostéosarcome ostéogénique les essais multicentriques ont constamment obtenu des résultats inférieurs aux études faîtes dans un seul centre par une équipe entraînée.

L'inclusion dans un protocole multicentrique diminue les chances de guérison de 20 à 30 %.



1993

Il peut y avoir conflit entre la recherche d 'une certitude statistique et la recherche de l 'excellence pour chaque cas



Treatment of osteosarcoma at first recurrence after contemporary therapy: the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience.

- With a median follow-up of 15.2 months (range, 0.7-158.3 mos) after R1, 15 of 43 (35%) patients were alive. Due to unresectable disease, eight patients received only chemotherapy, none of whom survived.

- 22 of 31 patients achieved a CR2 with aggressive surgery and chemotherapy. The majority of these patients subsequently developed a disease recurrence.

- Patients appeared to benefit from the addition of ifosfamide to their retrieval regimens.

- In the end, the role of chemotherapy in recurrent OS continues to remain undefined.

-


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